研制四十年，失败上百次：年耗8亿美元的HIV疫苗何时能真正问世？
1983 年，法国巴斯德研究所（Pasteur Institute）首次发现人类免疫缺陷病毒（HIV），即艾滋病（AIDS）病毒。此后科学家始终不渝地开发艾滋病治疗药物，并致力于研制 HIV 疫苗。如今，我们在治疗领域收获了抗逆转录病毒疗法，而疫苗研发仍举步维艰。
今年 9 月起，新型“马赛克”疫苗（mosaic vaccine）将展开 III 期临床试验，这款针对全球多品系 HIV 的疫苗，与其他同类试验疫苗相比，似乎能激活更广泛、更持久的免疫活性，甚至可能为 HIV 疫苗研发带来新的希望。
图片来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library
编译 路畅
编辑 徐文慧
艾滋病被发现的近 40 年间，全球每年都有许多人饱受其苦，甚至性命堪忧。据联合国联合国艾滋病规划署统计，仅在 2018 年，全球就有 3790 万人感染了 HIV，感染者大部分生活在非洲、南美洲和东南亚等地；此外还有 7.7 万人死于艾滋病相关疾病。与此同时，对抗艾滋病的相关研究也取得了不少进展，除了治疗性药物研发，如抗逆转录病毒疗法（anti-virial therapy，即“鸡尾酒疗法”），预防性 HIV 疫苗是另一个主要研究方向。
据《自然》（Nature）报道，今年 9 月起，一种针对多品系病毒的新型实验性 HIV 疫苗将投入 III 期临床试验。研究人员将为来自 8 个国家（阿根廷、巴西、意大利、墨西哥、秘鲁、波兰、西班牙和美国）的 3800 名受试者进行试验，以评估这种被称为“马赛克”（mosaic）的疫苗 HPX3002/HVTN 706 能否预防 HIV 感染。前期小规模临床试验表明，该疫苗在至少两年内可激活人体强免疫反应，产生抗 HIV 抗体；9 月开始的最新测试中，一半的受试者将于一年内接受四次疫苗注射，另一半将接种安慰剂。
什么是“马赛克” HIV 疫苗？
所谓“马赛克” HIV 疫苗，字面意为“镶嵌疫苗”，核心机制在于获取不同 HIV 的基因序列，并利用人工设计优化将这些序列组合在一起，从而诱导对多品系 HIV 的免疫反应。
不久前，在墨西哥城举办的第十届国际艾滋病学会艾滋病毒科学会议（10th International AIDS Society Conference）上，研究团队介绍了这项命名为“Mosaico”的试验。他们根据从全球采集来的多种 HIV 品系的基因序列，构建了三种 HIV 合成基因，再将其嵌入到失活的普通感冒病毒基因中；因此，与其他同类疫苗相比，这款实验性疫苗可以对更多种类的病毒株进行预防。不仅如此，它在人体测试中也似乎有最持久的预防效果，有望使至少 65% 的受试者免于 HIV 感染。
“Mosaico”研究由强生集团子公司 Janssen 疫苗与预防公司（Janssen Vaccines & Prevention）赞助，临床试验结果预计将在 2023 年 6 月公布。
HIV 疫苗研发 40 年：投入巨大，产出甚微
回顾人类与艾滋病的抗争史，自 1983 年 HIV 首次被发现后，科学家一直致力于研制 HIV 疫苗。近四十年来，进入临床试验的 HIV 疫苗有 100 多种，但尚无任何一款有效的 HIV 疫苗投入临床应用。
2007 年的 “STEP”（HVTN 502）研究发现，HIV 疫苗促进免疫细胞攻击 HIV 后，反而可能增加免疫细胞被 HIV 感染的风险；2009 年启动的“HVTN 505”研究，也于 2017 年宣告失败，因为实验性疫苗既不能阻止 HIV 传播，又无法降低病毒载量。阻碍研发最大的挑战之一，就是遍布全球传播的 HIV 基因组的突变，及其带来的病毒株高度多样性。
迄今为止，只有 2009 年泰国与美国合作展开的“RV144”试验带来了一线曙光。受试者接种“RV144”试验疫苗（初次免疫制剂 ALVAC 及加强免疫制剂 AIDSVAX B/E）后，短时间内感染 HIV 的可能性比接种安慰剂的人低了约 60%。但这种预防效果在一年内却大打折扣——到三年半的研究结束时，这一优势降低到了 31%，因而这款疫苗最终未被建议推广。
RV144 试验疫苗
图片来源：US Military HIV Research Program
与稀少的研发成果形成鲜明对比的，是多年来在该领域的巨大投入。根据《2018 年艾滋病预防研究与发展投资报告》（HIV Prevention Research & Development Investments 2018），2018 年全球各类机构在艾滋病预防研究中投资 11.4 亿美元，其中预防性疫苗研发投资占 74%。从 2006 年至今，全球每年在 HIV 疫苗研发的投资都不低于 8 亿美元。
2000 年至 2008 年艾滋病疫苗投入的资金数额及组成。2006 年至 2018 年均超过 8 亿美元，最高为 2007 年的 9.61 亿美元。在来源方面，投资最多的是美国政府，其次是慈善捐赠和商业投资。
图片来源：HIV Prevention Research & Development Investments 2018: Investing to end the epidemic
2017 年和 2018 年全球在 HIV 预防领域科学研究与试验发展（R&D）的总投资及各项目组成。2018 年全年投资额高达 11.4 亿美元，在各领域支出上，预防性疫苗占 74%，杀微生物剂占 12.3%，垂直传播预防占 3.2%，暴露前预防占 9.6%，预防性治疗占 0.2%，男性自愿包皮环切术占 0.8%，女性避孕套占 0.003%。
图片来源：HIV Prevention Research & Development Investments 2018: Investing to end the epidemic
新的希望？
目前，艾滋病的预防手段较为有限，主要包括避孕套和称为暴露前预防（pre-exposure prophylaxis, PrEP）的抗逆转录病毒方案（antiretroviral regimen）。位于秘鲁利马的技术、生物医学和环境研究中心（Centre for Technological, Biomedical and Environmental Research）的流行病学家乔治·桑切斯（Jorge Sánchez）说，PrEP 需每日服药，而多数人都难以坚持，药物的获取也并非易事，因而每隔几年注射几次疫苗的预防方案是更好的选择。
目前，全球共有三项正在进行中的 HIV 疫苗试验：“Uhambo”、“Imbokodo” 和 “Mosaico”。
“Uhambo”试验（HVTN 702）针对南非最常见的 HIV C 亚型开展，共有 5400 名南非男性和女性参与受试，结果将于 2021 年公布。
“Imbokodo”试验（HPX2008/HVTN 705）是强生旗下第一款“马赛克”疫苗的有效性研究，使用 Ad26 初免，gp140 加强。目前正在对南非、马拉维、莫桑比克、赞比亚和津巴布韦共 2600 名年轻女性（18-35岁）进行测试。初步结果将于 2021 年公布。
最新的“Mosaico”试验疫苗采用了异质免疫加强（heterologous prime-boost）的原理，在“Imbokodo”疫苗的基础上，于加强免疫针中加入“嵌合体” gp140，因而对多种亚型和病毒突变都有更强的免疫效果。
对即将展开的“Mosaico”试验，一些研究者持保留态度。牛津大学的免疫学家托马斯·汉克（Tomáš Hanke）表示，HIV 可以迅速变异，从而阻碍疫苗可能引起的任何免疫反应。为解决这一问题，他正在尝试制造一种整合了极少发生突变的 HIV 蛋白的 “马赛克” 疫苗。
加拿大曼尼托巴大学（University of Manitoba）艾滋病毒研究员罗玛（Ma Luo，音译）认为，研制出有效的疫苗所需要花的时间，会比“Mosaico”项目研究者想象的更长，但她对研究人员的努力表示赞赏，“无论结果如何，从人体试验中学习都是有价值的。”
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参考来源
[1] ‘Mosaic’ HIV vaccine to be tested in thousands of people across the world
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02319-8 doi: 10.1038/d41586-019-02319-8
[2] Promising HIV vaccines could stall without coordinated research
https://www.nature.com/articles/d41586-018-02538-5 doi: 10.1038/d41586-018-02538-5
[3] The discovery of HIV-1
https://www.nature.com/articles/d42859-018-00003-x
[4] Healthline
https://www.healthline.com/health/hiv-aids/vaccine-how-close-are-we
[5] AVAC
https://www.avac.org/trial/hvtn-502-step-study
[6] HIV Prevention Research & Development Investments 2018: Investing to end the epidemic. AVAC: Global Advocacy for HIV Prevention, Jul 2019
https://www.avac.org/resource/hiv-prevention-research-development-investments-2018-investing-end-epidemic
[7] HIV Vaccines—Key Messages, AVAC: Global Advocacy for HIV Prevention, May 2019
https://www.avac.org/sites/default/files/resource-files/HIV_Vax_Key_Messages_HVAD2019_FINAL.pdf
[8] US Military HIV Research Program：RV144 Trial
https://www.hivresearch.org/rv144-trial
[9] UNAIDS: Global HIV & AIDS statistics — 2019 fact sheet
https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet
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